แนวทางประเมินโครงการ CMO/CDMO สำหรับยาฉีดปราศจากเชื้อ

การคัดเลือกผู้ให้บริการ CMO/CDMO สำหรับยาฉีดปราศจากเชื้อไม่ควรสรุปจากการตรงกันของรูปแบบยา หรือจากข้อความเกี่ยวกับกำลังการผลิตเพียงอย่างเดียว โครงการที่มีความเป็นไปได้ต้องทำให้ผลิตภัณฑ์ กระบวนการ สถานที่ผลิต ชุดข้อมูลการวิเคราะห์ การกำกับดูแลด้านคุณภาพ เส้นทางการขึ้นทะเบียน รูปแบบการจัดหา และกรอบเวลาเชิงพาณิชย์สอดคล้องกันผ่านจุดตัดสินใจที่อิงหลักฐาน

ยาฉีดปราศจากเชื้อมีความเสี่ยงต่อผู้ป่วยสูง ต้องใช้การควบคุมการปนเปื้อนอย่างเข้มงวด และมีจุดเชื่อมต่อที่ซับซ้อนระหว่างการพัฒนา การผลิต การทดสอบ การขึ้นทะเบียน และการจัดหา ดังนั้น ขั้นตอนแรกไม่ใช่การแลกเปลี่ยนชุดข้อมูลทางเทคนิคทั้งหมด แต่เป็นการใช้ข้อมูลที่ไม่เป็นความลับเพื่อพิจารณาว่าโครงการเหมาะสมสำหรับการตรวจสอบเชิงลึกต่อไปหรือไม่

1. แยกความสอดคล้องของแพลตฟอร์มออกจากความเหมาะสมของโครงการ

ข้อมูลว่าแพลตฟอร์มหนึ่งครอบคลุมยาฉีดปราศจากเชื้อชนิดผงแห้งเยือกแข็ง ผงยาปราศจากเชื้อสำหรับฉีด หรือยาฉีดชนิดน้ำปริมาตรน้อยที่ผลิตโดยวิธีทำให้ปราศจากเชื้อในขั้นตอนสุดท้าย มีประโยชน์ต่อการคัดกรองเบื้องต้น แต่ยังไม่ยืนยันความพร้อมสำหรับผลิตภัณฑ์ใดผลิตภัณฑ์หนึ่ง ความเหมาะสมยังขึ้นอยู่กับลักษณะของตำรับ กลยุทธ์การทำให้ปราศจากเชื้อ ระบบภาชนะบรรจุและระบบปิดผนึก ขนาดรุ่นการผลิต ชุดเครื่องจักร ความเข้ากันได้ของวัสดุ วิธีวิเคราะห์ ตลาดเป้าหมาย และสถานะการขึ้นทะเบียนปัจจุบัน

การคัดกรองครั้งแรกควรตอบให้ได้ว่าเป็นรูปแบบยาใด ตลาดเป้าหมายคือที่ใด โครงการอยู่ในระยะพัฒนา ถ่ายทอด ขึ้นทะเบียน หรือจัดหาเชิงพาณิชย์ รูปแบบและขนาดบรรจุเป็นอย่างไร ต้องการขนาดรุ่นการผลิตเท่าใด ฝ่ายใดถือครองเอกสารขึ้นทะเบียน องค์ความรู้กระบวนการ และความรับผิดชอบด้านกฎระเบียบ รวมถึงต้องการกรอบเวลาใด ข้อมูลเหล่านี้มักหารือได้โดยไม่เปิดเผยตำรับฉบับเต็ม พารามิเตอร์กระบวนการโดยละเอียด หรือความลับทางการค้า

2. กำหนดให้ชัดว่าเป็น CMO, CDMO หรือการถ่ายทอดเทคโนโลยี

คำเรียกทั้งสามอาจทับซ้อนกัน แต่รูปแบบการดำเนินงานต่างกัน โครงการ CMO มักเริ่มจากผลิตภัณฑ์และกระบวนการที่มีความพร้อมมากกว่า ส่วน CDMO อาจรวมการพัฒนาตำรับ วิธีวิเคราะห์ กระบวนการ การขยายขนาด หรือการเตรียมหลักฐานก่อนการผลิตเชิงพาณิชย์ การถ่ายทอดเทคโนโลยีมุ่งให้หน่วยรับสามารถทำซ้ำผลิตภัณฑ์ กระบวนการ หรือวิธีวิเคราะห์ที่กำหนดไว้ได้อย่างสม่ำเสมอ แนวทาง WHO ระบุความสำคัญของการจัดองค์กร เอกสาร ความรับผิดชอบเป็นลายลักษณ์อักษร การวิเคราะห์ช่องว่าง การบริหารความเสี่ยง และหลักฐานว่าหน่วยรับสามารถทำงานที่ถ่ายโอนได้เป็นกิจวัตร [1]

ก่อนประเมินต้นทุนหรือกำหนดเวลา ทั้งสองฝ่ายควรตกลงระดับความพร้อมเริ่มต้นและสภาวะปลายทางที่ต้องการ คำสั่งกว้าง ๆ ว่า “ผลิตผลิตภัณฑ์นี้” ไม่เพียงพอ ขอบเขตที่ใช้งานได้ควรระบุผลส่งมอบ ชุดข้อมูล หน้าที่ในการศึกษา ตลาดเป้าหมาย เกณฑ์การยอมรับ และการตัดสินใจที่ต้องผ่านก่อนเข้าสู่ระยะถัดไป

3. ประเมินความเหมาะสมทางเทคนิคใน 8 มิติ

1. ผลิตภัณฑ์และตำรับยา ระบุคุณลักษณะสำคัญด้านคุณภาพ ความไวของวัตถุดิบหรือผลิตภัณฑ์ เส้นทางการเสื่อมสภาพที่ทราบ พฤติกรรมหลังละลายหรือคืนรูปเมื่อเกี่ยวข้อง และกลยุทธ์การควบคุมที่มีอยู่
2. การประกันความปราศจากเชื้อ ยืนยันว่าผลิตภัณฑ์ทำให้ปราศจากเชื้อในขั้นตอนสุดท้ายหรือผลิตด้วยกระบวนการผลิตแบบปราศจากเชื้อ แล้วประเมินการควบคุมการปนเปื้อน กลยุทธ์การทำให้ปราศจากเชื้อหรือการกรอง การแทรกแซงในกระบวนการ ระยะเวลารอคอย และความสมบูรณ์ของระบบภาชนะบรรจุและระบบปิดผนึก
3. สถานที่ผลิตและเครื่องจักรอุปกรณ์ เปรียบเทียบอุปกรณ์สำหรับการเตรียมตำรับ การบรรจุ การทำแห้งเยือกแข็ง หรือการทำให้ปราศจากเชื้อในขั้นตอนสุดท้าย รวมถึงระบบสาธารณูปโภค ห้องสะอาด การไหลของบุคลากรและวัสดุ ระบบอัตโนมัติ ขนาด และชุดเครื่องจักรที่เสนอใช้
4. วัสดุและบรรจุภัณฑ์ ทบทวนสารออกฤทธิ์ สารช่วย บรรจุภัณฑ์ปฐมภูมิ สถานะผู้จัดหา ข้อกำหนด การสกัดออกหรือความเข้ากันได้ และข้อจำกัดด้านแหล่งจัดหา
5. การควบคุมด้านการวิเคราะห์ จัดทำแผนผังวิธีวิเคราะห์ สารมาตรฐาน สถานะการตรวจสอบความใช้ได้หรือการถ่ายทอดวิธีวิเคราะห์ การทดสอบทางจุลชีววิทยา การจัดการตัวอย่าง และความพร้อมของห้องปฏิบัติการ
6. ความเข้าใจกระบวนการ ระบุพารามิเตอร์วิกฤต ช่วงที่ศึกษา ประวัติการพัฒนา ความเบี่ยงเบน สมมติฐานในการขยายขนาด และหลักฐานที่สนับสนุนกลยุทธ์การควบคุม
7. สถานะด้านกฎระเบียบและการขึ้นทะเบียนตำรับยา เปรียบเทียบชุดเอกสารที่ได้รับอนุญาตหรือเสนอใช้ ข้อผูกพันเฉพาะตลาด การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากสถานที่ผลิตใหม่ และเส้นทางการยื่นคำขอหรือการตรวจที่ต้องยืนยันกับผู้รับผิดชอบและหน่วยงานที่เกี่ยวข้อง
8. รูปแบบการจัดหาและห่วงโซ่อุปทาน ทดสอบสมมติฐานด้านอุปสงค์ ขนาดแคมเปญ ระยะเวลาดำเนินการ เส้นทางการปล่อยผ่านรุ่นการผลิต การเก็บรักษา การขนส่ง สินค้าคงคลังสำรอง ความต่อเนื่องทางธุรกิจ และความเหมาะสมทางเศรษฐศาสตร์ของขนาดที่เสนอ

4. ประเมินการประกันความปราศจากเชื้อเป็นระบบแบบองค์รวม

แนวทาง FDA สำหรับกระบวนการผลิตแบบปราศจากเชื้อครอบคลุมอาคารและสถานที่ บุคลากร ส่วนประกอบและภาชนะ การทำให้ปราศจากเชื้อ การจำลองกระบวนการ สภาพแวดล้อม ห้องปฏิบัติการ และเอกสาร ไม่มีการทดสอบปลายทางใดทดแทนกระบวนการที่อ่อนแอได้ [2] ผลิตภัณฑ์ที่ทำให้ปราศจากเชื้อในขั้นตอนสุดท้ายและผลิตภัณฑ์ที่ผลิตด้วยกระบวนการผลิตแบบปราศจากเชื้อมีแบบจำลองความเสี่ยงต่างกัน จึงต้องเลือกเส้นทางจากคุณลักษณะผลิตภัณฑ์และข้อกำหนดที่ใช้บังคับ ไม่ใช่จากความสะดวกของโครงการ

สำหรับผลิตภัณฑ์ผงแห้งเยือกแข็ง การประเมินอาจต้องครอบคลุมพฤติกรรมการแช่แข็งและการทำแห้ง รูปแบบการบรรจุเข้าเครื่อง ความสามารถของเครื่องจักร การถ่ายทอดรอบการทำแห้ง ตำแหน่งจุกปิด การควบคุมห้องทำแห้ง และความสมบูรณ์ของระบบภาชนะบรรจุและระบบปิดผนึก ชุดการศึกษาที่จำเป็นต้องกำหนดเป็นรายผลิตภัณฑ์ การระบุแพลตฟอร์มการทำแห้งเยือกแข็งต่อสาธารณะไม่ใช่คำมั่นว่าจะรับผลิตผลิตภัณฑ์ทุกชนิด

5. วางกรอบการกำกับดูแลด้านคุณภาพก่อนเริ่มงานทางเทคนิค

แนวทาง FDA เรื่องการผลิตตามสัญญาอธิบายว่าข้อตกลงด้านคุณภาพสามารถกำหนดและบันทึกกิจกรรมการผลิตของแต่ละฝ่ายภายใต้ CGMP ได้ แต่ข้อตกลงควรสนับสนุน ไม่ใช่แทนที่ ความรับผิดชอบตามกฎหมายและข้อกำหนดของแต่ละองค์กร [3] เอกสารควรกำหนดผู้รับผิดชอบและกรอบเวลาสำหรับเอกสาร วัสดุ ข้อกำหนด การถ่ายทอดวิธีวิเคราะห์ การตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการ การทบทวนรุ่นการผลิต การสนับสนุนการปล่อยผ่านรุ่นการผลิต เหตุเบี่ยงเบน ผลนอกข้อกำหนด การควบคุมการเปลี่ยนแปลง ข้อร้องเรียน การเรียกคืน การตรวจประเมิน และการสื่อสารกับหน่วยงานกำกับดูแล

ICH Q10 ให้แบบจำลองระบบคุณภาพตลอดวงจรชีวิต ส่วน ICH Q9(R1) สนับสนุนการบริหารความเสี่ยงด้านคุณภาพที่อิงวิทยาศาสตร์และได้สัดส่วน หลักปฏิบัติร่วมกันคือ การตัดสินใจสำคัญต้องย้อนกลับไปยังหลักฐาน ผู้รับผิดชอบที่กำหนดไว้ และเหตุผลด้านความเสี่ยงที่บันทึกได้ [4] [5]

6. ดำเนินโครงการโดยใช้จุดตัดสินใจตามระยะที่อิงหลักฐาน

7. กำหนดให้ชัดว่าเมื่อใดควรหยุดหรือชะลอโครงการ

ควรหยุดหรือพักโครงการเมื่อขาดความรู้ผลิตภัณฑ์ที่จำเป็น กระบวนการไม่เหมาะกับสถานที่ เส้นทางตลาดเป้าหมายยังไม่ชัด ชุดวิธีวิเคราะห์ไม่รองรับการตัดสินใจ ขนาดเชิงพาณิชย์ไม่สมเหตุผล หรือความรับผิดชอบยังคลุมเครือ เงื่อนไขหยุดที่กำหนดล่วงหน้าช่วยป้องกันทั้งสองฝ่ายจากการใช้ทรัพยากรจำนวนมากกับโครงการที่ยังไม่สามารถบรรลุผลลัพธ์ทางเทคนิคและกฎระเบียบอย่างมีหลักฐานรองรับ

ในทางกลับกัน การประเมินเบื้องต้นที่ดีทำให้เร็วขึ้น เพราะช่วยให้การตรวจสอบข้อมูลลับมุ่งไปยังคำถามไม่กี่ข้อที่ตัดสินความเป็นไปได้ กำหนดเส้นทางวิกฤตที่สมจริง และจัดสรรทรัพยากรด้านการพัฒนาหรือการผลิตเมื่อหลักฐานสนับสนุนแล้วเท่านั้น แนวทาง FDA เรื่องการตรวจสอบความใช้ได้ของกระบวนการยังสนับสนุนมุมมองตลอดวงจรชีวิต ตั้งแต่การออกแบบกระบวนการ การรับรองกระบวนการ ไปจนถึงการตรวจสอบอย่างต่อเนื่อง [6]

คำถามที่พบบ่อย

การมีแพลตฟอร์มยาฉีดปราศจากเชื้อหมายความว่าโครงการของฉันเหมาะสมโดยอัตโนมัติหรือไม่?

ไม่ การมีแพลตฟอร์มเป็นเพียงข้อมูลเบื้องต้น ความเหมาะสมต้องประเมินผลิตภัณฑ์ กระบวนการ สถานที่ผลิต วิธีวิเคราะห์ ระบบบรรจุภัณฑ์ ตลาดเป้าหมาย ทรัพยากรปัจจุบัน และความรับผิดชอบของแต่ละฝ่ายเป็นรายโครงการ

ควรเลือก CMO, CDMO หรือการถ่ายทอดเทคโนโลยีอย่างไร?

ให้พิจารณาความพร้อมของผลิตภัณฑ์และกระบวนการ ช่องว่างด้านการพัฒนา ชุดข้อมูลที่มีอยู่ ความรับผิดชอบด้านคุณภาพและกฎระเบียบ และผลลัพธ์ปลายทางที่ต้องการ หากผลิตภัณฑ์มีความพร้อมสูงอาจเหมาะกับ CMO มากกว่า ขณะที่โครงการที่ยังต้องพัฒนาหรือขยายขนาดอาจต้องใช้รูปแบบ CDMO ส่วนการถ่ายทอดเทคโนโลยีมุ่งทำซ้ำงานที่กำหนดไว้ ณ หน่วยงานผู้รับอย่างมีการควบคุม

ก่อนลงนามข้อตกลงไม่เปิดเผยข้อมูล ควรส่งข้อมูลอะไรบ้าง?

ส่งเฉพาะรูปแบบยา ตลาดเป้าหมาย ระยะโครงการ รูปแบบและขนาดบรรจุ รูปแบบความร่วมมือ กรอบเวลาที่ต้องการ และวัตถุประสงค์โดยย่อที่ไม่เป็นความลับ อย่าส่งข้อมูลผู้ป่วย ใบสั่งยา ตำรับฉบับเต็ม คำแนะนำกระบวนการโดยละเอียด เอกสารการขึ้นทะเบียนที่ยังไม่เปิดเผย หรือความลับทางการค้า

เมื่อใดควรหยุดหรือชะลอการประเมินโครงการ?

ควรหยุดหรือชะลอเมื่อขาดองค์ความรู้สำคัญ กระบวนการไม่สอดคล้องกับสถานที่ผลิต เส้นทางตลาดเป้าหมายยังไม่ชัด ชุดข้อมูลการวิเคราะห์ไม่เพียงพอ ขนาดโครงการไม่เหมาะสม หรือความรับผิดชอบยังไม่สามารถกำหนดได้อย่างชัดเจน

บทความนี้กำหนดเส้นทางการขึ้นทะเบียนในประเทศไทยหรือรับประกันผลด้านกฎระเบียบหรือไม่?

ไม่ เส้นทางการขึ้นทะเบียน ผู้ถือทะเบียน หน่วยงานที่รับผิดชอบ เอกสารที่ต้องใช้ และผลกระทบจากการเปลี่ยนสถานที่ผลิตต้องยืนยันสำหรับแต่ละโครงการกับผู้รับผิดชอบและหน่วยงานที่เกี่ยวข้อง บทความนี้เป็นข้อมูลเพื่อการหารือทางธุรกิจทั่วไป ไม่ใช่คำแนะนำทางกฎหมายหรือกฎระเบียบ

แหล่งข้อมูลหลักที่ตรวจสอบได้

1. WHO TRS 1044, Annex 4 — Technology transfer in pharmaceutical manufacturing
2. U.S. FDA — Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
3. U.S. FDA — Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements
4. ICH Q10 — Pharmaceutical Quality System
5. ICH Q9(R1) — Quality Risk Management
6. U.S. FDA — Process Validation: General Principles and Practices

บทความนี้เป็นมุมมองอุตสาหกรรมสำหรับการสนทนาทางธุรกิจทั่วไป ไม่ใช่คำแนะนำทางกฎหมาย กฎระเบียบ หรือการแพทย์ และไม่ใช่การยืนยันความเหมาะสม กำลังการผลิต ราคา หรือผลการขึ้นทะเบียนของโครงการใด ข้อกำหนดต้องยืนยันกับฝ่ายและหน่วยงานที่รับผิดชอบตามกรณี