有效的質量協議不是供貨合同後的形式附件，而是上市許可持有人、委託方、受託生產方、檢驗機構及其他責任主體共同維持藥品與證據受控的運行地圖。
一、從“責任不能被外包”開始
FDA合同藥品生產質量協議指南指出，各方可以通過書面質量協議界定和記錄生產活動及CGMP責任，但質量協議不能免除任何一方依法或依規應承擔的責任。EU GMP第7章同樣要求外包活動得到正確界定、約定與控制。[1] [2]
中國《藥品管理法》要求藥品上市許可持有人對受託生產企業的質量管理體系進行審核，並簽訂委託協議和質量協議；現行國家藥監局委託生產監管公告進一步要求雙方履行合同和質量協議義務。[3] [4]
務實原則是：協議可以分配工作，但不能讓任何責任主體停止監督。
二、每項關鍵活動都要明確五個動作
對每項活動，協議都應回答：誰執行、誰審核證據、誰批准決定、必須通知誰、由誰保存權威記錄。RACI矩陣可以提高可讀性，但涉及時間、升級和市場差異時，仍需用文字解釋。
三、建立完整責任矩陣
| 領域 | 協議需要明確的內容 |
|---|---|
| 治理 | 雙方質量聯繫人、決策權限、會議頻率、升級路徑、緊急值守和受控語言。 |
| 產品與工藝 | 質量標準、主文件、控制策略、生產指令和技術知識的所有權與批准權。 |
| 物料與供應商 | 供應商確認、批准來源、取樣、檢驗、狀態管理、放行及變更通知。 |
| 設施與驗證 | 確認與驗證、清潔、計算機化系統、公用系統、維護和持續確認。 |
| 記錄與數據 | 原始記錄、元數據、審計追蹤、訪問、審核、保存、複製、翻譯、備份及數據完整性調查。 |
| 批次處置 | 生產、檢驗、批記錄審核、證明或放行支持、拒絕、返工與銷毀。 |
| 偏差與CAPA | 偏差、OOS/OOT、異常結果、調查牽頭、根因、影響評估、CAPA批准和有效性檢查。 |
| 變更控制 | 哪些變更需事先批准、註冊影響評估、驗證、市場通知和庫存切換。 |
| 穩定性與樣品 | 方案、儲存、檢驗、趨勢、留樣、警戒處理和有效期決定。 |
| 投訴與召回 | 接收、調查、醫學/質量評估、監管報告、召回決策、執行與有效性。 |
| 審計與檢查 | 審計權、頻率、記錄訪問、整改時限、監管檢查通知和觀察項處理。 |
| 轉委託 | 允許繼續外包的活動、事先批准、資質確認以及質量義務的向下傳遞。 |
| 連續性與終止 | 短缺升級、災難恢復、數據訪問、轉移協助、庫存和終止後的記錄保管。 |
四、質量條款與商務條款應分開，但不能衝突
價格、付款、責任限額、獨家和預測通常進入商務合同；質量決定、證據、批准權和通知時限進入質量協議。二者不能互相矛盾，例如發貨目標不能覆蓋批次處置決定，合同終止也不能切斷法定記錄或調查支持。
五、把通知和決定時間寫成可衡量要求
對於嚴重偏差、潛在質量缺陷、數據完整性問題、監管接觸、供應中斷和擬議變更，“及時通知”往往不夠。應明確時間、起算點、允許延期的主體以及未解決事項的升級路徑。
六、上線前用場景推演檢驗協議
可以模擬：計劃發貨前出現OOS；內包材供應商改變場地；電子系統不可用；投訴提示嚴重質量缺陷；檢查員要求調取由另一方保存的記錄。如果團隊不能迅速找到決定人、證據路徑和通知期限，協議就尚未真正可執行。
七、按全生命週期復核
ICH Q10將外包活動納入藥品質量體系。質量協議應定期復核，並在新增市場、劑型或規格、場地或設備變化、所有權變化、重復偏差、檢查結論、新增轉委託方、註冊變更或許可轉移後觸發復核。[5]
常見問題
質量協議是否等同於委託生產商務合同？
不是。二者應協調一致，但質量協議聚焦質量關鍵活動、證據、決定和溝通。
受託生產方能否放行產品？
取決於角色、目標市場和適用法律。協議應區分現場檢驗與批次處置活動，以及最終法定放行或證明責任。
是否需要把每份SOP複製進協議？
不需要。協議應明確管理體系、接口和批准權，詳細方法可由受控程序承載並被協議引用。
質量協議應在什麼時候簽署？
應早到足以影響技術轉移、驗證、數據交換和註冊規劃，並在質量關鍵活動開始前生效。
多久復核一次？
設定週期性復核，並在重大變更、重大事件或新增監管義務後觸發復核。
權威來源
- U.S. FDA — Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements
- European Commission — EU GMP Chapter 7: Outsourced Activities
- NMPA — Announcement on Strengthening Supervision and Administration of Contract Manufacturing of Drugs (No. 134, 2025)
- NMPA — Drug Administration Law of the People's Republic of China
- ICH Q10 — Pharmaceutical Quality System
本文為一般性產業觀點，不構成法律、監管或醫療建議。具體項目要求須由相關責任方並結合適用監管要求確認。